国内外抗体药物的专利布局分析

一、国内外PD-1抗体专利总体分析

1.专利申请趋势

本领域从2001年开始出现专利申请量的增长，在2001-2013年申请量维持稳定，自2014年开始，专利申请量增长速度加快，目前正处于上升期。

2014年，百时美施贵宝的Nivolumab和默沙东的Pembrolizumab相继上市，让业界认识到PD-1抗体在抗肿瘤方面的巨大潜力，大量公司和研究机构进入该领域，开展相关研究，体现在专利数据上面，自2014年开始，专利申请呈现快速增长趋势。

图1 PD-1抗体全球专利申请趋势

2.主要申请人

通过对申请人排名的分析，我们发现小野制药(Ono Pharmaceutical)、基因泰克(Genetech)、Medarex、百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb Company)以及默沙东(Merck Sharp & Dohme)等拥有上市或在研产品的公司均位列申请量的前十名，而另一类机构为大学及科研机构，占据五席，这些机构正源源不断地位产业界提供新的原创性产品和技术。

图2 PD-1抗体全球专利申请人排名

二、上市PD-1药物专利分析

Pembrolizumab，商品名Keytruda，也称“K药”，由默沙东研发，是首个FDA批准的PD-1单抗药物，于2014年9月4日获得上市批准，又于2015年7月17日获得EMA的上市批准，用于治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤。

K药的核心专利，即是保护化合物氨基酸序列的专利，在专利系列中的申请日期是最早的。默沙东于2008年以国际专利申请，即PCT申请共同提交，公开号为WOA1。进入各个国家后，陆续在美国、日本、欧洲以及中国等药品主流市场获得授权，并在美国获得176d的延长期，专利到期日为2028年12月6日，其他国家的专利到期日为2028年6月13日。

表1 Pembrolizumab核心专利在全球主要市场的保护情况国别代码专利号/公开号申请日授权日专利到期日//USUSB.6..1...10...5...6..6.13

默沙东除了申请上述核心序列专利之外，还针对检测方法、联合用药等进行了大量的专利布局，涉及药品专利(drug product patents)、使用方法专利(method-of-use patents)。但是重中之重的核心仍然是药物成分专利(drug substance patents)所保护的氨基酸序列。

Nivolumab，商品名Opdivo，也称“O药”，最初由Medarex公司研发，2009年百时美施贵宝以24亿美金的高价收购了Medarex，正式将Nivolumab纳入其Pipeline。2014年7月4日，Nivolumab获得PMDA的上市批准，同年12月22日获得FDA的上市批准，该药的适应症为转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤。

O药核心专利由Medarex和小野制药于2006年以国际专利申请，即PCT申请共同提交，公开号为WOA1。进入各个国家后，陆续在日本、美国、中国以及欧洲等药品主流市场获得授权，并在美国获得413d的延长期，专利到期日为2027年6月19日，在日本获得接近5年的延长期，专利到期日为2031年3月11日。

表2 Nivolumab核心专利在全球主要市场的保护情况国别代码专利号/公开号申请日授权日专利到期日//USUSB.5..8...8...7...11...9...3...10...2..5.2

3.卡瑞利珠单抗(恒瑞医药)

恒瑞医药具有较强的知识产权保护意识，有较全面的专利布局，不仅在国内布局抗体产品、用途、制剂、组合物及联合用药多方面专利组合拳，也非常重视海外市场，连续进入美国、欧洲、澳大利亚、巴西等地区相继布局专利壁垒。相较于其他国内药企的布局情况，恒瑞医药的知识产权竞争力较强。

表3 卡瑞利珠单抗的中国专利布局情况公开号名称申请日法律状态CNBPD-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途有权CNA一种抗PD-1抗体制剂及其在医药上的应用实审CNA芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用实审CNA一种抗PD-1抗体和VEGFR抑制剂联合在制备治疗癌症的药物中的用途实审CNA一种抗PD-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途实审

4.替雷利珠单抗(百济神州)

百济神州同时申请的五件中国专利，目前有一件已获得授权。该专利权利要求为“1.一种抗体或其片段，所述抗体或其片段特异性结合人类PD-1且包含如下六个互补决定区(CDR)，其中CDR-H1的序列如序列编号31所示、CDR-H2的序列如序列编号32所示、CDR-H3的序列如序列编号33所示、CDR-L1的序列如序列编号34所示、CDR-L2的序列如序列编号35所示和CDR-L3的序列如序列编号36所示。”该专利保护范围较具体，且没有布局任何周边相关专利，国内专利保护力度较弱。

5.信迪利单抗(信达生物)

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